Lifestyle & Grundlagen

Jak zwiększyć poziom NAD+? Przegląd stylu życia, diety i suplementacji

Dr. Zofia Karok

NAD+ spada wraz z wiekiem – ale najsilniejsze środki, aby przeciwdziałać temu procesowi, to nie tabletki, lecz nawyki: ruch, sen i odżywianie są na pierwszym miejscu w dowodach naukowych.

Wie erhöhe ich meinen NAD+-Spiegel? Lifestyle, Ernährung und Supplementierung im Überblick
At a glance
  • Regelmäßiges Ausdauertraining erhöht NAMPT, das Schlüsselenzym der NAD+-Synthese, um bis zu 30% – auch bei älteren Menschen
  • Kalorienrestriktion und intermittierendes Fasten aktivieren über AMPK den NAD+-Stoffwechsel und SIRT1
  • Schlaf und der zirkadiane Rhythmus regulieren die NAMPT-Expression direkt; Schlafmangel hemmt NAD+-Regeneration
  • Niacin-reiche Ernährung (Fisch, Geflügel, Hülsenfrüchte) und ausreichend Tryptophan liefern die Bausteine für die NAD+-Synthese
  • NAD+-Precursoren (NMN, NR) können den Lifestyle-Ansatz ergänzen, ersetzen ihn aber nicht

Dlaczego NAD+ spada z wiekiem?

NAD+ nie jest molekułą statyczną. Jest stale zużywany – przez sirtuiny, które wykorzystują go do reakcji deacetylacji, przez enzymy PARP do naprawy DNA oraz przez CD38, enzym, którego aktywność wzrasta z wiekiem. Jednocześnie zdolność organizmu do regeneracji NAD+ maleje: kluczowy enzym szlaku odzysku, NAMPT (Nikotynamid-fosforibozylotransferaza), ulega mierzalnemu spadkowi w mięśniach i innych tkankach wraz z wiekiem. Efekt to ujemny bilans: więcej zużycia, mniej regeneracji.

Dodatkowo, nieaktywny tryb życia, chroniczny brak snu i uboga w składniki odżywcze dieta pogarszają wszystkie trzy strony tego równania. Dobra wiadomość: najważniejsze punkty interwencji są dobrze opisane. I większość z nich nie ma nic wspólnego z suplementami.

Ten artykuł przedstawia przegląd czterech najważniejszych filarów stylu życia wspierających gospodarkę NAD+. Kto chce dowiedzieć się więcej o biochemii NAD+ oraz działaniu NMN lub NR, znajdzie szczegółowe wyjaśnienia w naszym głównym artykule o Prekursory NAD+ oraz w odpowiednich artykułach filarowych o NMN i NR.

Filary 1: Ruch – najsilniejszy endogenny wzmacniacz NAD+

Żaden inny czynnik stylu życia nie ma tak dobrze udokumentowanego, bezpośredniego wpływu na metabolizm NAD+ u człowieka jak regularne ćwiczenia fizyczne. Mechanizm jest dobrze poznany: skurcz mięśni aktywuje AMPK (kinazę białkową aktywowaną przez AMP), centralny sensor energetyczny komórki. AMPK z kolei zwiększa ekspresję NAMPT, enzymu ograniczającego szybkość biosyntezy NAD+ w szlaku odzysku (Salvage-Pathway).

Co pokazują badania na ludziach

Costford i in. opublikowali w 2010 roku w American Journal of Physiology – Endocrinology and Metabolism badanie przekrojowe i interwencyjne, które łączyło kilka ważnych ustaleń. W badaniu przekrojowym sportowcy wytrzymałościowi mieli około dwukrotnie wyższą ekspresję białka NAMPT w mięśniach szkieletowych w porównaniu z osobami siedzącymi, z nadwagą lub chorymi na cukrzycę typu 2. W ramieniu interwencyjnym trzytygodniowy trening wytrzymałościowy zwiększył ilość białka NAMPT u dotychczas siedzących, nieotyłych uczestników badania o 127%. NAMPT korelowało istotnie z pojemnością mitochondrialną (szybkością syntezy ATP), VO2max oraz procentem tkanki tłuszczowej. [1]

Kolejne ważne badanie analizowało wpływ 12 tygodni treningu wytrzymałościowego i siłowego na NAMPT u młodych (poniżej 35 lat) i starszych (powyżej 55 lat) dorosłych. Trening aerobowy zwiększył NAMPT w mięśniach o 12% u młodszych i o 28% u starszych. Trening siłowy wykazał podobne efekty: wzrost o 25% u młodszych i o 30% u starszych. Oznacza to, że osoby starsze nie tylko nie mają mniejszych, ale wręcz silniejszych względnych popraw – co jest zachęcającym wynikiem praktycznym. NAMPT było również negatywnie skorelowane z wiekiem, co bezpośrednio potwierdza wiekowy spadek. [2]

Która forma treningu działa najskuteczniej?

Najsilniejsza aktywacja AMPK następuje podczas treningu wytrzymałościowego o umiarkowanej do wysokiej intensywności, tzw. treningu w strefie 2 przy 60–70% maksymalnego tętna. Wtedy fosforylacja oksydacyjna i zużycie NAD+ są najwyższe, a AMPK jest trwale aktywowany. Trening siłowy w badaniach wykazał podobny wzrost NAMPT, więc jest również skuteczną strategią, zwłaszcza dla utrzymania mięśni w starszym wieku.

Mechanizm działania przez AMPK jest bezpośredni: Canto i in. pokazali w 2009 roku w Nature, że aktywacja AMPK podnosi poziom mRNA NAMPT, co zwiększa wewnątrzkomórkowe stężenie NAD+, a to z kolei podnosi aktywność SIRT1. AMPK i SIRT1 tworzą w ten sposób pozytywną pętlę sprzężenia zwrotnego, napędzaną przez ruch, która aktywuje biogenezę mitochondriów oraz utlenianie tłuszczów. [3]

W praktyce oznacza to: 3–5 sesji treningowych tygodniowo, łączących trening wytrzymałościowy (strefa 2) i siłowy, to oparte na dowodach minimum, aby trwale wspierać poziom NAMPT w mięśniach.

Filary 2: Ograniczenie kalorii i przerywany post

Drugą dobrze udokumentowaną strategią jest ograniczenie kalorii. Podstawowy mechanizm jest taki sam jak przy ćwiczeniach: w stanie ograniczonej podaży kalorii lub na czczo wzrasta stosunek AMP do ATP, co aktywuje AMPK. Jednocześnie rośnie stosunek NAD+ do NADH, co bezpośrednio stymuluje aktywność zależnych od NAD+ sirtuin – szczególnie SIRT1 w wątrobie i mięśniach oraz SIRT3 w mitochondriach.

Modele na zwierzętach konsekwentnie pokazują, że post zwiększa ekspresję NAMPT w wątrobie i podnosi mitochondrialne stężenie NAD+. W badaniach na ludziach bezpośrednie wykazanie podwyższonych poziomów NAD+ na skutek postu jest trudniejsze do zmierzenia, ponieważ NAD+ jest specyficzne dla tkanek, a pomiary we krwi nie odzwierciedlają stężenia wewnątrzkomórkowego. Mechanistycznie jednak związek między aktywacją AMPK, indukcją NAMPT i aktywacją SIRT1 podczas postu u ludzi jest potwierdzony. [3]

Przerywany post w formie 16:8 (16 godzin postu, 8 godzin okna żywieniowego) lub 5:2 (5 normalnych dni, 2 dni z ograniczoną kalorycznością w tygodniu) to najczęściej badane protokoły. Przynoszą one porównywalne efekty metaboliczne jak ciągłe ograniczenie kalorii, ale dla wielu osób są łatwiejsze do wprowadzenia w codzienność. Ważne jest przy tym, aby spożywać wystarczającą ilość białka i mikroskładników, by nie narażać masy mięśniowej i podaży prekursorów NAD+.

Filary 3: Sen i rytm dobowy

Bilans NAD+ podlega rytmowi dobowemu. Enzym NAMPT jest bezpośrednio regulowany przez czynnik transkrypcyjny CLOCK/BMAL1, który kontroluje biologiczny zegar komórki. SIRT1, enzym deacetylujący zależny od NAD+, deacetyluje z kolei białka zegara BMAL1 i PER2, tworząc pętlę sprzężenia zwrotnego: NAD+ reguluje zegar wewnętrzny, a zegar wewnętrzny reguluje NAD+.

Nakahata i in. wykazali w 2008 roku w Cell, że SIRT1 jest integralną częścią molekularnego zegara i reguluje dobową amplitudę remodelowania chromatyny w genach docelowych CLOCK. Ramsey i in. pokazali w 2009 roku w Science, że NAMPT sam podlega ścisłemu 24-godzinnemu rytmowi i zapewnia czasowo właściwe dostarczanie NAD+ dla SIRT1. Jeśli rytm ten zostanie zaburzony przez nieregularne godziny snu, pracę zmianową lub przewlekły niedobór snu, komórka traci dobowo sterowaną regenerację NAD+. [4][5]

W praktyce oznacza to: regularne godziny snu, odpowiednia długość snu (7–9 godzin dla dorosłych), minimalna ekspozycja na niebieskie światło wieczorem oraz chłodne, ciemne środowisko do spania wspierają nie tylko jakość snu, ale bezpośrednio ekspresję NAMPT związaną z rytmem dobowym i tym samym nocną regenerację NAD+.

Filary 4: Odżywianie – prekursory NAD+ z pożywienia

NAD+ jest w organizmie dostarczany trzema szlakami syntezy: szlakiem de novo z tryptofanu, szlakiem Preiss-Handlera z kwasu nikotynowego oraz szlakiem Salvage z nikotynamidu, NR i NMN. Wszystkie trzy szlaki zależą od podaży pokarmowej.

Źródła pokarmowe prekursorów NAD+

Niacyna (witamina B3, obejmuje kwas nikotynowy i nikotynamid) jest szczególnie bogata w produkty pochodzenia zwierzęcego: mięso z kurczaka, tuńczyk, łosoś i wątróbka wołowa należą do najlepszych źródeł. Roślinne źródła, takie jak orzeszki ziemne, grzyby, awokado i produkty pełnoziarniste, również dostarczają istotnych ilości. Dzienne zapotrzebowanie według europejskich wartości referencyjnych wynosi 16 mg NE (ekwiwalentów niacyny) dla mężczyzn i 13 mg dla kobiet.

Tryptofan, aminokwas, z którego NAD+ może być syntetyzowany długą drogą de-novo, znajduje się w jajach, serze, mięsie i roślinach strączkowych. Wydajność tego szlaku jest ograniczona: tylko około 1/60 tryptofanu ostatecznie trafia do NAD+, reszta jest wykorzystywana w innych szlakach metabolicznych.

Nikotynamid-rybozyd (NR) występuje w niewielkich ilościach w mleku krowim i był pierwszym źródłem pokarmowym, z którego go wyizolowano. Ilości pochodzące z diety są jednak niskie i klinicznie nieistotne jako jedyne źródło suplementacji.

Alkohol: bezpośredni antagonista NAD+

Alkohol bezpośrednio obciąża gospodarkę NAD+: rozkład etanolu do aldehydu octowego przez dehydrogenazę alkoholową i dalsza przemiana do octanu zużywają NAD+ i generują NADH. Efektem jest silnie zaburzone proporcje NAD+ do NADH, które hamują SIRT1, blokują utlenianie tłuszczów i sprzyjają stresowi oksydacyjnemu w wątrobie. Efekt ten jest zależny od dawki i występuje także przy umiarkowanym spożyciu alkoholu. Przewlekłe spożycie alkoholu jest jednym z najsilniejszych znanych negatywnych czynników wpływających na gospodarkę NAD+ w wątrobie. [6]

Co potrafią suplementy diety – a czego nie

Prekursory NAD+ takie jak NMN (mononukleotyd nikotynamidowy) i NR (nikotynamid-rybozyd) działają bezpośrednio na szlak salvage i w badaniach klinicznych na ludziach wyraźnie podnoszą poziomy NAD+ we krwi i tkankach obwodowych. Mogą być użyteczne, gdy styl życia jest już dobrze ułożony i dąży się do konkretnego efektu, lub gdy z powodu wieku, chorób czy leków zdolność endogennej regeneracji jest ograniczona.

Trammell i in. wykazali w 2016 roku w Nature Communications w badaniu farmakokinetycznym na 12 zdrowych dorosłych, że doustnie podawany NR zwiększa poziomy NAD+ we krwi w sposób zależny od dawki. To solidny dowód biodostępności. Znaczenie kliniczne tego wzrostu – czyli czy faktycznie prowadzi do mierzalnych efektów zdrowotnych – pozostaje przedmiotem aktywnych badań. [7]

Ważny aspekt często pomijany przy stosowaniu prekursorów NAD+: CD38, ektoenzym na komórkach odpornościowych, jest głównym konsumentem NAD+ i jego aktywność wzrasta z wiekiem. Nawet jeśli NMN lub NR podnoszą poziom NAD+, ich działanie może być ograniczone przez wysoką aktywność CD38. To aktywny obszar badań, ale w praktyce nie ma jeszcze ustalonych interwencji.

Chini i in. wykazali w 2020 roku w Nature Metabolism, że CD38 w komórkach odpornościowych jest indukowane podczas starzenia i odgrywa kluczową rolę w związanym z wiekiem spadku NAD+. Podkreśla to, dlaczego działania stylu życia, które redukują stan zapalny i senescencję immunologiczną, mogą być długoterminowo ważniejsze niż sama suplementacja prekursorami. [8]

Dla szczegółowych informacji o NMN i NR – w tym o stanie badań klinicznych, dawkowaniu i różnicach między tymi dwoma substancjami – odsyłam do odpowiednich artykułów filarowych w tym czasopiśmie.

Przegląd stanu dowodów

Działanie Stan wiedzy Komentarz
Trening wytrzymałościowy i siłowy 🟢 Badania na ludziach NAMPT +12–30% po 12 tygodniach; efekt u osób starszych równie silny lub silniejszy. Najsilniejszy udokumentowany wzmacniacz NAD+.
Ograniczenie kalorii / IF 🟡 Badania na ludziach Oś AMPK→NAMPT u ludzi potwierdzona mechanistycznie; bezpośrednie pomiary NAD+ u ludzi ograniczone.
Sen / rytm okołodobowy 🔵 Mechanistyczne NAMPT regulowany jako zegar okołodobowy przez CLOCK/BMAL1 i SIRT1; badania na ludziach dotyczące bezpośredniego efektu NAD+ są ograniczone.
Dieta bogata w niacynę 🔵 Mechanistyczne Podstawowe zaopatrzenie w prekursory dla szlaków Salvage i Preiss-Handler. Brak RCT dotyczących pomiaru NAD+ przez optymalizację diety.
Unikanie alkoholu 🟡 Mechanistyczne / badania na ludziach Bezpośrednie przesunięcie NAD+/NADH przez metabolizm etanolu. Zależne od dawki i dobrze udokumentowane.
Suplementacja NMN / NR 🟡 Badania na ludziach Udowodniona biodostępność i wzrost NAD+ we krwi. Kliniczne długoterminowe punkty końcowe nadal w fazie eksploracji.

🟢 Dobrze udokumentowane badania na ludziach · 🟡 Badania eksploracyjne / mechanistyczne + pilotażowe · 🔵 Mechanistyczne / modele zwierzęce

Co to oznacza w praktyce?

Strategia oparta na dowodach wspierająca gospodarkę NAD+ podąża za jasną kolejnością priorytetów. Na pierwszym miejscu jest aktywność fizyczna: 3–5 treningów tygodniowo z udziałem umiarkowanego wysiłku wytrzymałościowego (strefa 2) oraz dwóch do trzech sesji siłowych stanowi najsilniejszy endogenny bodziec NAMPT. Osoby, które dotąd niewiele trenowały, zauważą tu największe efekty.

Regularność snu nie jest czynnikiem miękkim, lecz bezpośrednim regulatorem ekspresji NAMPT. Należy priorytetowo traktować stałe godziny snu i budzenia się, ilość i jakość snu, zanim pomyśli się o suplementacji. Podobnie jest z alkoholem: przewlekłe, nawet umiarkowane spożycie alkoholu bezpośrednio konkuruje z gospodarką NAD+.

Dieta zawierająca wystarczającą ilość białka i produktów bogatych w niacynę stanowi podstawę, na której opiera się wszystko inne. Prekursory NAD+ mogą być korzystne dla osób po 40. roku życia, które mają dobrze ugruntowany styl życia – jako uzupełnienie, a nie skrót.

Zofia Karok
Dr. Zofia Karok Globalny lider ds. treści medycznych w ResmedBerlin, Niemcy

Doktorat z neurobiologii i fizjologii z wieloletnim doświadczeniem w strategii klinicznej, sprawach medycznych i innowacjach zdrowotnych.

Dalsza lektura

Najczęściej zadawane pytania

Jak długo trwa poprawa poziomu NAD+ dzięki ćwiczeniom?

W danych dotyczących ludzi widać mierzalny wzrost ekspresji NAMPT w mięśniach szkieletowych już po 3 tygodniach regularnych ćwiczeń wytrzymałościowych. Wyniki z 12-tygodniowych badań pokazują, że osoby starsze przy konsekwentnym treningu osiągają podobne względne wzrosty NAMPT jak młodsi. Oznacza to, że trening wytrzymałościowy działa jako booster NAD+ szczególnie dobrze u osób, które wcześniej mało ćwiczyły.

Czy muszę koniecznie suplementować, aby zwiększyć poziom NAD+?

Nie. Połączenie regularnych ćwiczeń wytrzymałościowych, odpowiedniej ilości snu, diety bogatej w niacynę oraz umiarkowanej restrykcji kalorycznej stanowi podstawę opartą na dowodach naukowych. Prekursory NAD+ takie jak NMN czy NR mogą być stosowane dodatkowo, ale nie zastępują podstawowego stylu życia. Osoby prowadzące już aktywny tryb życia mogą odczuwać mniejsze korzyści z dodatkowych suplementów niż osoby prowadzące siedzący tryb życia i śpiące mało.

Czym jest trening strefy 2 i dlaczego jest istotny dla NAD+?

Strefa 2 oznacza intensywny trening wytrzymałościowy o umiarkowanej intensywności – około 60–70% maksymalnego tętna – podczas którego organizm głównie wykorzystuje tłuszcz jako źródło energii i osiąga maksymalną wydajność mitochondriów. Ten zakres intensywności szczególnie skutecznie aktywuje AMPK, co bezpośrednio zwiększa ekspresję NAMPT. Strefa 2 jednocześnie wspomaga biogenezę mitochondriów przez PGC-1α, zwiększając zarówno zapotrzebowanie na NAD+, jak i zdolność komórek do regeneracji NAD+.

Czy zły sen naprawdę ma mierzalny wpływ na NAD+?

Tak. Enzym NAMPT podlega rytmowi dobowemu, który jest regulowany przez SIRT1 oraz czynnik transkrypcyjny CLOCK/BMAL1. Przewlekły brak snu lub nieregularne godziny snu zaburzają ten rytm i zmniejszają nocną ekspresję NAMPT. W modelach zwierzęcych zaburzenia rytmu dobowego prowadzą do mierzalnego spadku NAD+ w wątrobie i mięśniach. Badania na ludziach dotyczące bezpośrednich pomiarów NAD+ po deprywacji snu są ograniczone, ale związek mechanistyczny jest dobrze udokumentowany.

Które produkty spożywcze są szczególnie bogate w prekursory NAD+?

Mięso (szczególnie drób), ryby (tuńczyk, łosoś), rośliny strączkowe i orzechy są bogate w niacynę (kwas nikotynowy i nikotynamid). Mleko i drożdże zawierają znaczące ilości NR. Tryptofan jako prekursor de novo znajduje się w jajach, mięsie i produktach mlecznych. Zalecane dzienne spożycie niacyny wynoszące 16 mg (mężczyźni) lub 13 mg (kobiety) pokrywa podstawowe zapotrzebowanie na NAD+. Dawkowanie suplementów NMN lub NR przekracza te ilości stukrotnie, ale ma na celu aktywne zwiększenie puli NAD+.

Od jakiego wieku poziom NAD+ zaczyna znacząco spadać?

Badania na ludziach pokazują, że poziom NAMPT w mięśniach szkieletowych stopniowo i znacząco spada wraz z wiekiem, mierzone na grupie od młodych dorosłych do osób powyżej 65 lat. Badania na zwierzętach sugerują, że spadek ten przyspiesza od średniego wieku dorosłego. Klinicznie mierzalne różnice zazwyczaj stają się istotne od 40. do 50. roku życia, przy czym indywidualne różnice znacznie zależą od poziomu aktywności, jakości snu i diety.

Referencje

  1. [1] Costford S.R. i in.: „NAMPT w mięśniach szkieletowych jest indukowane przez ćwiczenia u ludzi.” Am J Physiol Endocrinol Metab. 2010;298(1):E117–E126. doi:10.1152/ajpendo.00318.2009. PMID: 19887595
  2. [2] Brandauer J. i in.: „Kinaza białkowa aktywowana AMP reguluje ekspresję fosforibozylotransferazy nikotynamidowej w mięśniach szkieletowych.” J Physiol. 2013;591(20):5207–5220. doi:10.1113/jphysiol.2013.259515. PMID: 23878375
  3. [3] Canto C. i in.: „AMPK reguluje wydatkowanie energii poprzez modulację metabolizmu NAD+ i aktywności SIRT1.” Nature. 2009;458(7241):1056–1060. doi:10.1038/nature07813. PMID: 19262508
  4. [4] Nakahata Y. i in.: „Deacetylaza zależna od NAD+ SIRT1 moduluje remodelowanie chromatyny zależne od CLOCK oraz kontrolę rytmu dobowego.” Cell. 2008;134(2):329–340. doi:10.1016/j.cell.2008.07.002. PMID: 18662547
  5. [5] Ramsey K.M. i in.: „Sprzężenie zwrotne zegara okołodobowego przez biosyntezę NAD+ mediowaną przez NAMPT.” Science. 2009;324(5927):651–654. doi:10.1126/science.1171641. PMID: 19299583
  6. [6] Gariani K. i in.: „Hamowanie poli ADP-rybozylacji zwiększa utlenianie kwasów tłuszczowych i chroni przed stłuszczeniem wątroby.” J Hepatol. 2017;66(1):132–141. doi:10.1016/j.jhep.2016.08.024. PMID: 27575311
  7. [7] Trammell, S.A. i in.: „Nikotynamid rybozyd jest wyjątkowo i doustnie biodostępny u zdrowych ludzi.” Nature Communications, 2016. doi:10.1038/ncomms12948
  8. [8] Chini C.C. i in.: „Ectoenzym CD38 w komórkach odpornościowych jest indukowany podczas starzenia i reguluje poziomy NAD+ oraz NMN.” Nat Metab. 2020;2(11):1284–1304. doi:10.1038/s42255-020-00298-z. PMID: 33199922