Wat is TMG en waar komt het voor?
Trimethylglycine (TMG) is de systematische chemische naam voor betaine, een natuurlijk voorkomend zwitterion dat bestaat uit het aminozuur glycine waaraan drie methylgroepen zijn gekoppeld. In het lichaam vervult TMG twee fundamentele functies: het is een methylgroepdonor en een cellulair osmolyt dat de waterbalans in cellen reguleert onder osmotische stress.
In de voeding komt TMG in relevante hoeveelheden vooral voor in rode bieten, die tot 600 mg per 100 g versgewicht kunnen bevatten, evenals in spinazie, tarwekiemen en quinoa. De gemiddelde voedselinname in westerse populaties wordt geschat op 0,5–2 g per dag. Het menselijk lichaam kan TMG bovendien endogeen synthetiseren doordat het enzym choline-oxidase de voorloper choline stapsgewijs oxideert tot TMG. Deze syntheseroute is echter capaciteitsbeperkt, waardoor een externe toevoer relevant wordt bij een verhoogde methylatiebehoefte.
De BHMT-route: TMG als methylgroepdonor
Methylatie verwijst naar de enzymatische overdracht van een methylgroep (–CH₃) op een doelmolecuul. Deze ogenschijnlijk eenvoudige chemische reactie is een van de meest voorkomende biochemische processen in het menselijk lichaam: het reguleert genexpressie via DNA-methylatie, stuurt de synthese van neurotransmitters zoals serotonine en dopamine aan, is noodzakelijk voor de biosynthese van creatine en fosfatidylcholine, en activeert talrijke enzymen. Methylgroepen worden bijna uitsluitend overgedragen door S-adenosylmethionine (SAM), de universele methylgroepdonor. Na overdracht ontstaat S-adenosylhomocysteïne (SAH), dat verder wordt afgebroken tot homocysteïne.
Homocysteïne is een zwavelhoudend aminozuur-intermediair dat alleen in evenwicht blijft als het ofwel wordt teruggeremethyleerd naar methionine, of via de transsulfuratie-route wordt omgezet in cysteïne. Voor de remethylering bestaan er twee onafhankelijke enzymatische systemen: de folaat-afhankelijke route via methioninesynthase (MS), die B12 en 5-methyltetrahydrofolaat nodig heeft, en de folaat/B12-onafhankelijke route via betaine-homocysteïne-methyltransferase (BHMT), die TMG als methylgroepdonor gebruikt.
In de BHMT-route doneert TMG een van zijn drie methylgroepen aan homocysteïne, waarbij methionine en dimethylglycine (DMG) ontstaan. Het teruggewonnen methionine kan opnieuw worden geactiveerd tot SAM, waardoor de methylatiepool weer wordt aangevuld. BHMT is voornamelijk actief in lever en nieren, wat het bijzondere belang van TMG voor de hepatische methylatiecapaciteit verklaart.
MTHFR-varianten: wanneer de folaatroute beperkt is
Het enzym methylenetetrahydrofolaat-reductase (MTHFR) is een centraal element in de folaatstofwisseling. Het katalyseert de omzetting van 5,10-methylenetetrahydrofolaat naar 5-methyltetrahydrofolaat (5-MTHF), de actieve vorm die nodig is voor de folaat-afhankelijke remethylatie van homocysteïne naar methionine. Twee veelvoorkomende genetische varianten verminderen de MTHFR-enzymactiviteit: C677T en A1298C.
Dragers van de homozygote C677T-variant (TT-genotype) hebben een tot 70% verminderde MTHFR-activiteit vergeleken met het wildtype. Dit betekent dat er minder 5-MTHF wordt geproduceerd en de folaat-afhankelijke remethylatie-route beperkt is. Compensatoir wordt de BHMT-route belangrijker: bij onvoldoende folaat-afhankelijke capaciteit neemt TMG een groter aandeel in de homocysteïne-remethylatie op zich. Mensen met MTHFR-varianten en tegelijkertijd suboptimale folaatvoorziening hebben daarom een verhoogd risico op verhoogde homocysteïnewaarden, en het nut van TMG-suppletie is in deze groep mechanistisch plausibeler dan in de algemene bevolking.
Belangrijk is de context: een MTHFR-variant alleen is geen ziektebeeld. De meerderheid van de dragers van de variant heeft normale homocysteïnewaarden als de folaat- en B12-voorziening voldoende is. Een genetische test en medische beoordeling zijn zinvoller dan een algemene supplementaanbeveling op basis van genotypering.
Wat klinische studies bij mensen aantonen
Homocysteïneverlaging: consistente dosis-responsrelatie
Olthof et al. publiceerden in 2003 in het Journal of Nutrition een studie die specifiek lage betaine-doses binnen het normale voedingsbereik onderzocht. 76 gezonde volwassenen kregen dagelijks 1,5 g, 3 g of 6 g betaine of een placebo gedurende 6 weken. De nuchtere homocysteïnewaarden daalden dosisafhankelijk: met 12% (1,5 g/dag), 15% (3 g/dag) en 20% (6 g/dag) vergeleken met de placebogroep. Vooral relevant was de bevinding dat betaine ook de postmethionine homocysteïne-stijging na een methionine-belastingstest aanzienlijk verminderde – een marker voor acute methylatiecapaciteit. [1]
Schwab et al. onderzochten in 2002 in een gecontroleerde studie (American Journal of Clinical Nutrition) het effect van 6 g betaine per dag gedurende 12 weken bij 42 obese volwassenen. De plasmaconcentraties homocysteïne daalden significant. Lichaamsgewicht, lichaamssamenstelling en rustenergieverbruik werden niet beïnvloed door betaine. De studie levert daarmee een belangrijke controlegegevens: TMG werkt selectief op de methylatie-route, zonder metabole bijwerkingen op gewicht en lichaamsvet bij gezonde mensen met overgewicht. [3]
Lipidenprofiel: de belangrijkste waarschuwingssignaal
Olthof et al. analyseerden in 2005 in PLoS Medicine de bloedlipidedata uit vier gecontroleerde betaine-studies (n=151 voor betaine). Het resultaat was klinisch relevant: betaine-suppletie verhoogde LDL-cholesterol en triglyceriden significant. Dit effect was dosisafhankelijk en werd zelfs bij matige doseringen vanaf 1,5 g/dag waargenomen. De auteurs concludeerden dat het potentiële cardiovasculaire voordeel door de verlaging van homocysteïne gedeeltelijk tenietgedaan kan worden door het ongewenste lipide-effect. Dit betekent: bij langdurige TMG-suppletie, vooral bij doseringen vanaf 3 g/dag, is controle van het lipidenprofiel klinisch zinvol. [2]
Het is belangrijk op te merken dat de lipide-effecten dosisafhankelijk zijn en bij matigere doseringen (500 mg tot 1,5 g/dag) over kortere periodes in sommige studies minder uitgesproken waren. Desalniettemin blijft het monitoren van lipiden bij chronisch gebruik een standaard veiligheidsaspect.
Lever: Betaine-tekort en MASLD
Sookoian et al. publiceerden in 2017 in Liver International een case-control studie (n=48 bioptisch bevestigde NAFLD-patiënten plus 390 validatiedeelnemers), die aantoonde dat de circulerende betainewaarden omgekeerd correleerden met de ernst van de leverziekte. Patiënten met niet-alcoholische steatohepatitis (NASH) hadden significant lagere betainewaarden dan patiënten met eenvoudige hepatische steatose (NAFL), en de correlatie was statistisch significant met leverontsteking, ballonvormige degeneratie en fibrose. De auteurs beschreven deze toestand als "betaine-insufficiëntie" als een geassocieerde bevinding bij NASH. [5]
De klinische interventiegegevens bij leverziekten zijn minder eenduidig. Abdelmalek et al. voerden in 2009 in Hepatology een gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie uit (n=35 deelnemers met biopt-bevestigde NASH, 20 g betaine dagelijks gedurende 12 maanden). In het hoofduitkomst werden ALT, AST en histologie na 12 maanden door betaine niet significant verbeterd. De betaine-groep toonde echter minder vaak een verslechtering van de mate van steatose. De auteurs interpreteerden het resultaat als een aanwijzing dat betaine mogelijk beschermt tegen progressie, ook al verbetert het bestaande NASH niet duidelijk. De hoge dosis en de kleine studiepopulatie beperken de generaliseerbaarheid. [4]
Mukherjee vat in 2020 in World Journal of Gastroenterology het beschikbare bewijs samen en concludeert dat een herwaardering van betaine in klinische studies voor NASH en alcoholische leverziekte gerechtvaardigd is, vanwege het werkingsmechanisme, de goede verdraagbaarheid en de lage kosten. De studies bij leverziekten zijn over het algemeen verkennend en rechtvaardigen geen zelfstandige therapieaanbeveling. [8]
Sportprestaties
Zawieja et al. publiceerden in 2024 een systematische review en meta-analyse die 17 gecontroleerde studies met in totaal 317 deelnemers omvatte. Het resultaat voor maximale kracht (1RM, 3RM, isometrische en isokinetische kracht) toonde een significante effectgrootte van 0,47 (95% BI: 0,04–0,89), met bijzonder uitgesproken effecten voor onderlichaamskracht (SMD: 0,49). Spieruithoudingsvermogen en sprintprestaties toonden in de meta-analyse geen consistente effecten. De auteurs benadrukken de hoge heterogeniteit van de opgenomen studies en bevelen verder onderzoek aan. [6]
Een nieuw onderzoek van Nieman et al., gepubliceerd in 2025 in Nutrients, levert voor het eerst directe metabolomische humaan data voor de eenkoolstofactivatie door TMG tijdens sportbelasting. In een gerandomiseerde, placebogecontroleerde crossover-studie kregen 21 niet-elite wielrenners twee weken lang dagelijks 3 g betaine of placebo, gevolgd door een tijdrit van 60 km. De betaine-groep voltooide de tijdrit gemiddeld 1,4 minuten sneller (112,8 vs. 114,2 min, effectgrootte 0,47, p=0,042). Spierschademarkers, ontstekingsparameters en darmpermeabiliteit verschilden niet tussen de groepen. De untargeted metabolomica toonde na betaine-inname significante stijgingen van plasma-betaine, dimethylglycine, sarcosine, methionine en S-adenosylhomocysteïne – een directe in-vivo-bewijs dat betaine de eenkoolstofstofwisseling bij mensen onder belasting activeert. [9]
Het mogelijke werkingsmechanisme voor prestatie-effecten verloopt via de osmotische eigenschap van TMG: TMG reguleert de cellulaire hydratatie onder belasting en kan als osmolyt in spiercellen de proteïnestabiliteit en enzymfunctie onder fysiologische stress verbeteren. Een aanvullend mechanisme is de verlaging van homocysteïne met als gevolg een verminderde hoeveelheid homocysteïne-thiolacton, dat de insulinesignalering en eiwitsynthese kan beïnvloeden.
TMG, senescentie en biologisch verouderen
Zawieja en Chmurzynska publiceerden in 2025 in Ageing Research Reviews een narratieve overzichtsstudie over de relatie tussen betaine en veroudering. Een belangrijke bevinding: langdurige lichaamsbeweging verhoogt significant de plasma-betaïnespiegels, terwijl acute inspanning geen effect heeft. De stijging correleerde met een afname van ontstekingsmarkers. In dierproeven met oude muizen verminderde betaine-suppletie het aantal senescente cellen in hersenen, spieren en hart tot een niveau dat leek op dat van jonge dieren. Tegelijkertijd verbeterden de dwarsdoorsnede van spiervezels en de botdichtheid, en werd orgaanatrofie in nier en spier verminderd. Deze bevindingen uit het diermodel zijn mechanistisch plausibel, maar er zijn tot nu toe geen gecontroleerde humane studies die betaine specifiek op senescentielast of biologische leeftijd hebben onderzocht. [10]
TMG en NAD+-voorlopers: wat het bewijs echt zegt
In de Longevity-gemeenschap is het gebruikelijk geworden om TMG samen met NMN of NR in te nemen om een vermeend verlies van methylgroepen door de NAD+-stofwisseling tegen te gaan. De onderliggende theorie: wanneer NAD+ wordt afgebroken, ontstaat nicotinamide (NAM). Om overtollig NAM uit te scheiden, methyleert het enzym NNMT (Nicotinamide-N-Methyltransferase) NAM tot 1-methylnicotinamide (MeNAM), waarbij SAM als methylgroepdonor wordt verbruikt. Bij een verhoogde NAD+-omzet zou theoretisch de methylatiecapaciteit onder druk kunnen komen te staan en homocysteïne kunnen stijgen.
Deze hypothese is biochemisch te begrijpen, maar klinisch niet bewezen. Het belangrijkste tegenargument komt van de NR-SAFE-studie van Berven et al., die in 2023 werd gepubliceerd in Nature Communications: 20 Parkinson-patiënten kregen dagelijks 3.000 mg NR gedurende 4 weken. De auteurs vonden geen aanwijzingen voor een uitputting van methylgroepen of een klinisch relevante stijging van homocysteïne. Een oudere, apart gepubliceerde analyse van dezelfde onderzoeksgroep uit Bergen bevestigde deze bevinding: NR-suppletie had geen invloed op de DNA-methylatiehomeostase.
De praktische conclusie voor mensen zonder verhoogde homocysteïne, zonder klinisch relevante MTHFR-variant en met voldoende folaat- en B12-voorziening: de profylactische inname van TMG bij NMN of NR wordt momenteel niet ondersteund door gecontroleerde humane data. Voor mensen met verhoogde homocysteïne of een MTHFR-variant kan TMG om zelfstandige redenen zinvol zijn, onafhankelijk van NAD+-suppletie.
Wat de studies nog niet hebben aangetoond
De homocysteïneverlagende werking van TMG is een van de meest robuuste bevindingen in supplementonderzoek en goed gerepliceerd. Minder duidelijk is de klinische consequentie: de verlaging van homocysteïne heeft in meerdere grote prospectieve studies en meta-analyses niet consistent geleid tot een vermindering van cardiovasculaire gebeurtenissen. Homocysteïne zou een biomarker voor methyleringsstress kunnen zijn, zonder zelf de primaire oorzaak van cardiovasculaire ziekten te zijn.
Lichaamssamenstelling en gewicht worden door TMG in beschikbare humane studies niet verbeterd. De levereffecten bij MASLD zijn in diermodellen robuust, in humane studies tot nu toe inconsistent en zonder duidelijk positief signaal in hoogwaardige RCT's. Cognitieve eindpunten en neurologische effecten zijn in geen grote gecontroleerde studies onderzocht. Het werkingsmechanisme via methyleringsverbetering blijft een plausibele, maar onbevestigde brug.
Stand van het bewijs
| Eindpunt | Bewijslast | Opmerking |
|---|---|---|
| Homocysteïneverlaging | 🟢 Humane studies | Consistent gerepliceerd, dosisafhankelijk, ca. 12–20% reductie bij 1,5–6 g/dag. Meest robuuste bevinding in de TMG-literatuur. |
| Cardiovasculaire gebeurtenissen | 🔴 Humane studies | Homocysteïneverlaging leidde in prospectieve studies niet consistent tot vermindering van gebeurtenissen. Surrogaatmarkers zonder bevestigd eindpuntvoordeel. |
| Ondersteuning van methylering | 🔵 Mechanistisch | BHMT-route biochemisch vastgesteld. Klinisch voordeel van supplementatie (behalve bij hyperhomocysteïnemie) niet aangetoond in grote RCT's. |
| Lichaamssamenstelling | 🔴 Humane studies | Geen effect op lichaamsgewicht of lichaamssamenstelling in gecontroleerde humane studies. |
| Levergezondheid (MASLD) | 🟡 Pilot-RCT's | Associatiedata: lage betainspiegels bij NASH. RCT-data gemengd; geen duidelijk therapeutisch effect in hoogwaardige studies. |
| Sportprestaties / kracht + uithoudingsvermogen | 🟡 Humane studies | Meta-analyse 2024 (17 studies): significante effectgrootte voor maximale kracht (0,47). RCT 2025 (Nieman): 60 km tijdrit −1,4 min met metabolomische bevestiging van de eenkoolstofactivatie. |
| Bescherming tegen NAD+-methylverlies | 🔵 Theoretisch | Mechanistisch plausibel (NNMT-route). NR-SAFE-studie 2023 toonde geen methylgroepuitputting bij 3.000 mg NR. Geen klinisch bewijs. |
🟢 Goed onderbouwde humane studies · 🟡 Verkennend bewijs / pilot-RCT’s · 🔵 Mechanistisch / diermodel · 🔴 Niet onderbouwd
Voor wie is TMG zinvol?
TMG is vooral relevant wanneer er een concrete methylatiebehoefte is: verhoogde homocysteïnewaarden (boven 10–12 µmol/l), bewezen MTHFR-variant (vooral TT-genotype bij de C677T-polymorfisme) in combinatie met grenswaarden voor folaat, of een medisch bevestigde hyperhomocystinurie door enzymdefecten, waarbij betaine als medicijn onder toezicht wordt gebruikt.
Voor algemene longevity-suppletie zonder verhoogde homocysteïne is het onafhankelijke bewijs voor TMG beperkt. Mensen die actief sporten en maximale krachtprestaties nastreven, kunnen de gegevens uit de meta-analyse in overweging nemen – het bewijs is verkennend, maar consistenter dan bij veel andere sportvoedingssupplementen.
De gangbare aanbeveling om TMG per se te combineren met NMN of NR wordt op basis van de huidige stand van onderzoek niet ondersteund door gecontroleerde humane data. Wie NMN of NR gebruikt en geen verhoogde homocysteïnewaarden heeft, heeft TMG niet preventief nodig. Wie onzeker is, kan homocysteïne laten bepalen bij een reguliere bloedtest.
Dosering en praktische aanwijzingen
Voor het verlagen van homocysteïne werden in klinische studies 1,5–6 g per dag gebruikt, meestal verdeeld over twee innames. Hogere doseringen leveren sterkere effecten op, maar zijn verbonden met het risico op stijgingen van LDL en triglyceriden. In de context van methylatieondersteuning zonder bewezen hyperhomocysteïnemie wordt in de praktijk 500 mg tot 2 g per dag gebruikt – hiervoor ontbreken echter specifieke RCT-gegevens voor deze indicatie.
TMG heeft een licht zoete, milde smaak en is verkrijgbaar in poeder- en capsulevorm. Het wordt goed verdragen; incidentele gastro-intestinale klachten bij hogere doseringen zijn bekend. De medische toepassing bij genetische homocystinurie (CBS-deficiëntie) gebeurt met 6–20 g per dag onder medisch toezicht en regelmatige laboratoriumcontrole, omdat bij deze patiënten het risico op hypermethioninemie bestaat. Bij deze hoeveelheden is TMG op recept verkrijgbaar.
