Cosa ha fatto lo studio

La maggior parte degli studi sull'invecchiamento nei topi inizia nelle prime fasi della vita degli animali. È comodo dal punto di vista scientifico e praticamente privo di valore, perché nessun essere umano inizia a prendere a vent'anni un farmaco contro l'invecchiamento.

Per questo un gruppo di ricerca dell'University of California di Berkeley ha adottato un approccio diverso. Ha iniziato il trattamento su topi femmina di 20 mesi, un'età corrispondente all'incirca a 60 anni negli esseri umani. Gli animali hanno ricevuto ogni giorno semaglutide o una soluzione salina. ^[1]

La dose è stata scelta in modo da corrispondere a un'esposizione clinicamente comune. I topi smaltiscono la semaglutide molto più rapidamente degli esseri umani e hanno quindi bisogno di somministrazioni più frequenti. ^[1] Rapportata all'uomo, la quantità utilizzata si colloca all'incirca tra la dose per il trattamento del diabete e quella per la perdita di peso.

Lo studio era composto da tre parti: un esperimento sulla durata della vita con 40 animali trattati e 39 non trattati, gruppi più piccoli per i test funzionali e tissutali dopo tre mesi e un confronto con animali a cui veniva semplicemente somministrato meno cibo. ^[1]

Il risultato che fa notizia

I topi trattati sono vissuti in media 834 giorni, quelli non trattati 742. Si tratta di circa il dodici per cento in più. ^[1]

È degno di nota anche un secondo aspetto. Le patologie che alla fine hanno causato la morte degli animali erano distribuite in modo simile nei due gruppi. La semaglutide non ha quindi semplicemente impedito una specifica causa di morte, come i tumori, ma ha posticipato diverse forme di deterioramento legato all'età. ^[1] È esattamente ciò che ci si aspetterebbe da un farmaco che agisce realmente sull'invecchiamento e non su una singola malattia.

A questo si sono aggiunti i test funzionali. Gli animali trattati hanno ottenuto risultati migliori nella memoria spaziale, hanno esplorato più a lungo ambienti sconosciuti, hanno mostrato una migliore coordinazione dei movimenti e resistenza e hanno utilizzato gli zuccheri in modo più efficiente. ^[1]

Perché il gruppo di controllo è un problema

Gli animali di controllo sono vissuti in media 742 giorni. Questo dato non è fuori dall'intervallo pubblicato, ma è inferiore a quanto viene spesso riportato per questo ceppo di topi. In un ampio studio comparativo del Jackson Laboratory, le femmine dello stesso ceppo hanno raggiunto in media 866 giorni. ^[2]

Con 834 giorni, gli animali trattati si trovavano quindi all'incirca dove ci si sarebbe aspettati che fossero comunque, mentre gli animali di controllo sono rimasti al di sotto. Ne deriva una spiegazione alternativa scomoda: è possibile che la semaglutide non abbia rallentato l'invecchiamento, ma abbia compensato un fattore non riconosciuto che in questa coorte aveva ridotto la durata della sopravvivenza.

Questo non invalida lo studio. L'esperimento era randomizzato e adeguatamente controllato, e i confronti tra studi sono inaffidabili perché alimentazione, condizioni di allevamento e ambiente influenzano la durata della vita. Significa però che manca una replica su una coorte indipendente con animali di controllo dalla longevità normale, idealmente presso un altro istituto.

C'è anche una seconda limitazione: lo studio è stato condotto esclusivamente su animali femmina. È comprensibile per una prima indagine, ma resta da chiarire se lo stesso valga per gli animali maschi.

Era solo questione di mangiare meno?

I topi trattati mangiavano circa un quarto in meno degli animali di controllo e di conseguenza hanno perso peso, prevalentemente sotto forma di grasso. ^[1] Si presenta quindi una spiegazione ovvia: la restrizione calorica prolunga in modo affidabile la vita dei topi e la semaglutide potrebbe essere semplicemente una sua variante farmacologica.

I ricercatori hanno verificato questa ipotesi e hanno creato un terzo gruppo, a cui la quantità di cibo è stata ridotta dello stesso 24 per cento. Il peso e la massa grassa si sono evoluti in modo simile nel gruppo trattato con semaglutide e in quello con la razione ridotta, mentre il comportamento alimentare era completamente diverso. ^[1]

Gli animali trattati con semaglutide mangiavano nell'arco della giornata, ma in quantità più piccole. Gli animali con la razione ridotta divoravano la porzione poco dopo essere stati nutriti e poi digiunavano fino alla somministrazione successiva. In altre parole, i primi ricevevano porzioni più piccole distribuite nell'arco della giornata, mentre i secondi ricevevano una porzione abbondante una volta al giorno.

Per quanto riguarda movimento e resistenza, i due gruppi hanno avuto un'evoluzione simile. Nei test sulla memoria spaziale, sul comportamento esplorativo e sull'utilizzo degli zuccheri, il gruppo trattato con semaglutide ha ottenuto risultati migliori. ^[1] L'interpretazione più onesta dei risultati è questa: una parte considerevole dell'effetto è probabilmente dovuta al minore apporto calorico. Inoltre, la semaglutide sembra creare uno stato distinto dal digiuno classico.

Cosa è successo nei tessuti

La durata della vita e i test funzionali mostrano che cosa è successo, ma non ci spiegano il perché. Per questo il gruppo di ricerca ha esaminato anche i tessuti.

Nell'ippocampo, la regione responsabile dell'apprendimento e della memoria, nei soggetti trattati con semaglutide sono state trovate più cellule con caratteristiche di neuroni di nuova formazione. Inoltre, erano meno pronunciati i mediatori dell'infiammazione e i marcatori delle cellule invecchiate che non sono più in grado di dividersi. ^[1]

Entrambi gli aspetti sono coerenti con il quadro generale e rendono i risultati biologicamente più plausibili. ^[3] Questi marcatori accompagnano l'invecchiamento, ma non sono l'invecchiamento stesso, e dallo studio non è possibile stabilire se abbiano causato la maggiore durata della vita o se siano stati soltanto una conseguenza della perdita di peso.

Che cosa significa per gli esseri umani

Per il momento, nulla. Finora nessuno studio ha esaminato se i farmaci GLP-1 influenzino l'aspettativa di vita degli esseri umani, e uno studio di questo tipo richiederebbe decenni.

Negli esseri umani esistono dati relativi a singoli eventi patologici. In un ampio studio condotto su persone in sovrappeso con una malattia cardiovascolare preesistente, ma senza diabete, si sono verificati meno eventi cardiovascolari gravi con la semaglutide rispetto al placebo. ^[4] È un risultato importante, ma è qualcosa di diverso dal rallentamento dell'invecchiamento.

Una domanda è più rilevante dal punto di vista pratico. Chi assume un farmaco iniettabile per perdere peso dimagrisce, e una parte del peso perso è costituita da massa muscolare.

Nello studio sui topi, la perdita di peso proveniva prevalentemente dal grasso e il muscolo del polpaccio era persino più grande in rapporto al peso corporeo rispetto a quello degli animali di controllo. ^[1] Da questo non si può dedurre nulla per gli esseri umani, e le misure per preservare i muscoli restano le stesse: allenamento di forza e un apporto sufficiente di proteine.

Stato delle prove

Questa tabella distingue ciò che lo studio dimostra da ciò che se ne ricava.

Lo studio è il primo del suo genere ed è stato progettato metodologicamente con maggiore rigore rispetto a molti precedenti. Rende seriamente plausibile l'ipotesi che i farmaci GLP-1 facciano più che ridurre il peso.