Cos'è NR e come è stato scoperto?
Il nicotinamide riboside (NR) è una forma naturale di vitamina B3, identificata per la prima volta nel 1944 nel lievito, ma solo nel 2004 è stato caratterizzato biochimicamente come precursore indipendente di NAD+ nell'uomo da Charles Brenner dell'Università dell'Iowa. La scoperta di Brenner, pubblicata sulla rivista Cell, ha mostrato che NR possiede una via autonoma e indipendente dalla niacina per la biosintesi di NAD+, tramite specifiche chinasi del nicotinamide riboside (NRK1 e NRK2).
NR si trova naturalmente in piccole quantità nel latte vaccino, come dimostrato da Trammell e Brenner nel 2016 su Journal of Nutrition. La forma usata negli integratori è il cloruro di nicotinamide riboside, un sale stabile noto sul mercato come TruNiagen (ChromaDex). Dal punto di vista chimico, NR è la molecola precursore di NMN: nel corpo NR viene prima fosforilato a NMN, prima di essere sintetizzato ulteriormente in NAD+.
Come NR si trasforma in NAD+ nel corpo
La via classica di sintesi per NR passa attraverso la via di recupero (Salvage-Pathway): NR viene fosforilato a NMN nella cellula tramite NRK1/2. NMN viene poi convertito in NAD+ dagli enzimi NMNAT. Questa via è stata a lungo considerata il meccanismo principale con cui l'integrazione di NR aumenta NAD+.
Christen et al. hanno dimostrato nel 2026 su Nature Metabolism, in un primo studio controllato sull'uomo, che questa via cellulare diretta gioca in realtà un ruolo secondario. NR viene quindi convertito principalmente in nicotinamide nell'intestino e aumenta NAD+ principalmente attraverso la via di Preiss-Handler, la stessa via di NMN. Questo spiega perché NMN e NR in questo studio hanno prodotto aumenti comparabili di NAD+, pur essendo molecole di partenza strutturalmente diverse. [5]
Una caratteristica unica del metabolismo del NR: il nicotinammide adenina dinucleotide (NAAD) è considerato un biomarcatore sensibile per l'aumento di NAD+ tramite NR. Trammell et al. hanno scoperto nel 2016 che il NAAD aumenta particolarmente con l'integrazione di NR e può essere utilizzato come segnale affidabile per un efficace rifornimento di NAD+.
Cosa mostrano gli studi clinici sull'uomo
Biodisponibilità: Primo studio controllato
Trammell et al. hanno pubblicato nel 2016 su Nature Communications il primo studio clinico controllato sulla farmacocinetica di NR nell’uomo. Dodici adulti sani (sei uomini, sei donne) hanno ricevuto dosi singole di 100, 300 e 1.000 mg di NR. Tutte e tre le dosi hanno prodotto aumenti dose-dipendenti del metaboloma del NAD+ nel sangue. Lo studio è stato finanziato da ChromaDex, il produttore di TruNiagen, un fatto da considerare nella valutazione; tuttavia, i risultati sono stati ampiamente replicati nella letteratura successiva. [1]
Tessuto muscolare scheletrico: misurazioni dirette sui tessuti
Elhassan et al. hanno pubblicato nel 2019 su Cell Reports uno studio crossover considerato unico nella ricerca sui precursori del NAD+: dodici uomini anziani hanno ricevuto 1 g di NR al giorno per 21 giorni, e il contenuto di NAD+ è stato misurato direttamente tramite biopsie muscolari, non solo nel sangue. NR ha aumentato in modo misurabile il metaboloma del NAD+ nel muscolo scheletrico. Inoltre, sono state osservate firme trascrizionali anti-infiammatorie nel tessuto muscolare. La bioenergetica mitocondriale, l’utilizzo dei substrati e la circolazione sono rimasti invariati. I muscoli quindi non hanno funzionato diversamente con NR, ma contenevano più metaboliti del NAD+. [2]
Questo lavoro diretto sui tessuti distingue NR da NMN nella letteratura umana pubblicata: mentre per NMN sono ben documentati i dati sul NAD+ nel sangue, al momento mancano RCT con biopsie muscolari comparabili per NMN.
Effetto a lungo termine: biogenesi mitocondriale in uno studio su gemelli
Lapatto et al. hanno pubblicato nel 2023 su Science Advances il più lungo studio di intervento con NR sull’uomo finora. Quaranta coppie di gemelli monozigoti con BMI differente hanno ricevuto NR in dosi crescenti da 250 a 1.000 mg al giorno per 5 mesi. NR ha aumentato il metabolismo del NAD+ nel sangue e nei tessuti, migliorato il numero di mitocondri nel tessuto muscolare e la differenziazione dei mioblasti (la maturazione delle cellule staminali muscolari) e modificato positivamente il microbiota intestinale. NR non ha migliorato obesità e salute metabolica. [3]
Un importante avviso metodologico: alcuni risultati di questo studio sono stati calcolati con il test di Wilcoxon su campioni molto piccoli, un problema statistico evidenziato in un'analisi critica su Science Advances 2023. Tuttavia, la direzione generale dei risultati sul metabolismo del NAD+ è considerata un dato solido, in buona concordanza con altri studi.
Sicurezza e tollerabilità
Dollerup et al. hanno studiato nel 2018 in uno studio randomizzato e controllato con placebo (American Journal of Clinical Nutrition) 40 uomini obesi per 12 settimane con 1.000 mg di NR al giorno. La NR è stata ben tollerata, senza eventi di sicurezza rilevanti. In questo studio, la sensibilità all'insulina e la composizione corporea non sono migliorate con la NR. I dati di tollerabilità di questo e altri studi supportano il profilo di sicurezza della NR a dosi fino a 2.000 mg al giorno in studi fino a 24 settimane. [4]
Berven et al. hanno ampliato nel 2023 su Nature Communications il limite superiore di sicurezza testato: nello studio di fase I randomizzato e controllato con placebo NR-SAFE, 20 pazienti con Parkinson hanno ricevuto 3.000 mg di NR al giorno per 4 settimane. Non si sono verificati effetti collaterali moderati o gravi. Tutti gli eventi segnalati erano lievi e la loro frequenza era simile tra i gruppi NR e placebo. Gli autori concludono che una dose iniziale diretta fino a 3.000 mg al giorno senza aumento graduale sembra sicura, ma richiedono dati di sicurezza più lunghi per studi futuri. [8]
Capacità fisica: prima prova d'efficacia nella malattia vascolare periferica
McDermott et al. hanno pubblicato nel 2024 su Nature Communications la prova d'efficacia più convincente finora di NR su un endpoint funzionale nell'uomo. Nel trial NICE randomizzato e in doppio cieco, 90 pazienti con malattia arteriosa periferica (pAVK) hanno ricevuto per 6 mesi NR da solo, NR combinato con resveratrolo o placebo. L'endpoint primario era la distanza percorsa in 6 minuti. La NR ha migliorato la distanza di cammino di 17,6 metri rispetto al placebo (IC 90%: +1,8 a +∞). Nei partecipanti con almeno il 75% di aderenza, il miglioramento è stato di 31 metri. Il resveratrolo non ha fornito benefici aggiuntivi. [7]
La pAVK è una malattia in cui restringimenti aterosclerotici riducono il flusso sanguigno nelle arterie delle gambe, limitando così la capacità di camminare e la funzione muscolare. L'ipotesi era che la NR, aumentando il NAD+, potesse migliorare il metabolismo energetico mitocondriale nei muscoli ischemici. I risultati del trial NICE sono i primi a mostrare un vantaggio funzionale grazie alla supplementazione di NR in uno studio controllato su 90 persone per 6 mesi. Lo studio non era progettato per un test statistico bilaterale; secondo gli autori è prevista una replica dello studio.
Long-COVID: fatica e cognizione come endpoint esplorativi
Wu et al. hanno pubblicato nel 2025 su eClinicalMedicine (gruppo Lancet) il primo RCT su NR nel Long-COVID. 58 pazienti con sintomi persistenti dopo infezione da SARS-CoV-2 hanno ricevuto per fino a 20 settimane 2.000 mg di NR al giorno o placebo. L'endpoint primario, un miglioramento oggettivo delle prestazioni cognitive, non è stato raggiunto in modo significativo. In analisi esplorative su partecipanti con almeno 10 settimane di trattamento, i soggetti trattati con NR hanno riportato miglioramenti nella fatica, nel sonno, nell'umore e in alcuni test di funzioni esecutive. I livelli di NAD+ nel sangue sono aumentati significativamente con NR. [9]
Lo studio è stato finanziato da Niagen Bioscience e altre istituzioni; il coautore Rudolph Tanzi detiene azioni in Niagen Bioscience, ma non è stato coinvolto nella conduzione dello studio. L'elevata dose di 2.000 mg al giorno e il contesto Long-COVID limitano la trasferibilità ai soggetti sani. I risultati giustificano un miglioramento dello stato di evidenza per gli endpoint cognitivi e di fatica, senza però dimostrare un effetto certo.
Cosa la letteratura scientifica non ha ancora dimostrato
L'aumento di NAD+ nel sangue è uno dei risultati più solidi nella ricerca sugli integratori per NR ed è replicato costantemente. Meno chiaro è se questo aumento negli adulti sani porti a miglioramenti clinicamente misurabili.
La sensibilità all'insulina e la composizione corporea non sono state migliorate in diversi RCT di alta qualità, tra cui Dollerup et al. 2018 e lo studio sui gemelli Lapatto. Un miglioramento della funzione mitocondriale nei test di bioenergetica a riposo non è stato osservato in Elhassan et al. 2019. Gli endpoint cognitivi e la riduzione del rischio cardiovascolare sono stati studiati in ricerche esplorative. Il NICE Trial 2024 fornisce la prima prova funzionale dell'efficacia per i pazienti vascolari; per gli adulti sani, le evidenze di benefici clinicamente misurabili rimangono limitate. Nei pazienti con Long-COVID, Wu et al. 2025 indicano un potenziale esplorativo per la riduzione della fatica, senza però raggiungere l'endpoint primario. Una revisione critica su Science Advances (2023) conclude che gli effetti clinicamente rilevanti di NR negli adulti sani sono finora limitati. Ciò non sminuisce il valore della sostanza, ma invita alla cautela nelle affermazioni forti.
NR nel confronto diretto con NMN
Il primo confronto diretto controllato tra NMN e NR nell'uomo è stato pubblicato nel 2026 da Christen et al. su Nature Metabolism. In un RCT a quattro bracci (n=65), i partecipanti hanno ricevuto NMN, NR, una combinazione o placebo per 14 giorni. Entrambe le sostanze hanno aumentato in modo simile il livello circolante di NAD+. Il risultato meccanicistico sorprendente: sia NMN che NR aumentano il NAD+ principalmente tramite una conversione da parte della flora intestinale in acido nicotinico e successivamente attraverso la via di Preiss-Handler, non come si pensava da tempo tramite la via di recupero intracellulare diretta. Lo studio è stato finanziato da Nestlé Research; sono stati misurati solo marker surrogati (livelli di NAD+), nessun endpoint funzionale. [5]
La conseguenza pratica nella scelta tra NMN e NR è minima. Entrambe le sostanze aumentano affidabilmente il NAD+. La differenza principale non è nel meccanismo d'azione, ma nello status regolatorio: il NR ha l'autorizzazione Novel Food nell'UE, il NMN no.
Autorizzazione Novel Food nell'UE: cosa significa
Il NR (come cloruro di nicotinamide riboside) ha ottenuto nel 2019 l'autorizzazione Novel Food dalla Commissione Europea tramite il Regolamento di esecuzione (UE) 2019/696. La base è stata una valutazione del rischio da parte dell'EFSA (Autorità europea per la sicurezza alimentare), che ha giudicato il profilo di sicurezza del NR accettabile alle dosi autorizzate. [6]
Cosa significa questa autorizzazione: il NR può essere commercializzato e venduto nell'UE come integratore alimentare in modo conforme alla legge. L'autorizzazione non attesta l'efficacia; conferma la valutazione della sicurezza. Cosa non significa questa autorizzazione: che il NR sia più efficace del NMN, o che il NMN sia insicuro. Al momento della stesura di questo articolo, il NMN è in fase di valutazione EFSA. Per chi desidera uno status legale chiaro nell'UE, il NR è attualmente la scelta più sicura.
Stato delle evidenze
| Endpoint | Stato delle evidenze | Commento |
|---|---|---|
| Aumento di NAD+ nel sangue | 🟢 Studi sull'uomo | Riprodotto costantemente a tutte le dosi da 300 a 2.000 mg. Risultato più solido nella letteratura sul NR. |
| NAD+ nel muscolo scheletrico | 🟢 Studi sull'uomo (biopsia) | Elhassan et al. 2019: evidenza diretta nei tessuti. Unico nella ricerca sui precursori del NAD+. |
| Biogenesi mitocondriale | 🟡 Studi sull'uomo | Lapatto et al. 2023: aumento del numero di mitocondri dopo 5 mesi. Considerare limitazioni metodologiche. |
| Effetti anti-infiammatori | 🟡 Studi sull'uomo | Elhassan et al. hanno mostrato firme trascrizionali; marker infiammatori circolanti in altri studi. |
| Sensibilità all'insulina | 🔴 Studi sull'uomo | Nei RCT (Dollerup 2018, Lapatto 2023) non migliorata. Nessun effetto confermato negli adulti sani. |
| Composizione corporea | 🔴 Studi sull'uomo | Lapatto 2023: l'obesità non è stata ridotta dal NR. |
| Funzione cognitiva / Affaticamento | 🟡 Studi clinici esplorativi randomizzati | Wu et al. 2025 (n=58, Long-COVID): miglioramenti in fatica, sonno e umore in analisi esplorativa; endpoint cognitivo primario non significativo. Orr et al. 2024 (MCI): NAD+ aumentato, cognizione non migliorata. |
| Performance fisica | 🟡 RCT (pAVK) | McDermott et al. 2024 (NICE Trial, n=90): distanza camminata in 6 minuti +17,6 m vs. placebo. Primo endpoint funzionale. Replica in attesa. |
| Marker cardiovascolari | 🟡 Studi pilota | Martens et al. 2018: riduzione della pressione sanguigna e rigidità arteriosa. Lin et al. 2025 (ipertensione): RCT pilota, risultati sulla pressione influenzati da farmaci antipertensivi. |
🟢 Studi umani ben documentati · 🟡 Evidenze esplorative · 🔵 Studi pilota / modelli animali · 🔴 Non dimostrato
Per chi è indicato NR?
NR è particolarmente rilevante per due gruppi. Primo, per le persone nell'UE che danno importanza allo status regolatorio come nuovo alimento approvato. Come unico precursore del NAD+ con autorizzazione Novel Food, NR offre la base legale più chiara. Secondo, per chi è interessato specificamente alle evidenze su muscolo scheletrico e biogenesi mitocondriale: i dati diretti sui tessuti di Elhassan et al. e i dati mitocondriali dello studio gemellare di Lapatto sono dati pubblicati per NR, mentre per NMN non ci sono ancora RCT con biopsie muscolari comparabili.
La scelta tra NMN e NR come precursori del NAD+ è, secondo le conoscenze attuali, principalmente una questione di contesto normativo e preferenze personali, non di principio attivo. Chi assume già NMN e lo tollera bene non ha motivo comprovato per cambiare. Chi inizia ora e vive nell'UE ha con NR l'opzione più sicura dal punto di vista legale.
Dosaggio e indicazioni pratiche
Negli studi clinici sono state utilizzate dosi da 250 a 2.000 mg al giorno. L'intervallo più studiato è di 1.000 mg al giorno, con aumenti robusti di NAD+ e un buon profilo di sicurezza documentato. Nello studio gemellare di Lapatto si è iniziato con 250 mg, aumentando settimanalmente fino a 1.000 mg; questo approccio graduale può migliorare la tollerabilità. Le raccomandazioni specifiche di dosaggio per diverse fasce d'età e indicazioni non sono ancora definitivamente stabilite.
NR è stato assunto al mattino negli studi. Poiché NR viene trasformato dalla flora intestinale prima di aumentare il NAD+, il momento esatto dell'assunzione è meno critico rispetto a sostanze con effetto assorbente diretto. NR è approvato nell'UE come integratore alimentare ed è disponibile come tale.
